Тикагрелор таб п/пл/о 90мг N56 (Алиум)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого
до желтого цвета. На изломе таблетки от почти белого до светло-розового цвета.

Каждая таблетка содержит 90 мг тикагрелора.

Перечень вспомогательных веществ:
Маннитол
Целлюлоза микрокристаллическая тип 101
Натрия крахмала гликолят тип А
Повидон тип К30
Магния стеарат
Готовая смесь для пленочной оболочки желтая
Краситель железа оксид желтый
Гипромеллоза 2910 (15 мПа)
Макрогол 3350
Титана диоксид

Препарат ТИКАГРЕЛОР содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

По 10, 14 или 28 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой. П
о 1, 3, 4, 12 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 1, 3, 4, 12 контурных ячейковых упаковок по 14 таблеток, или по 2, 6 контурных ячейковых упаковок по 28 таблеток вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Препарат ТИКАГРЕЛОР, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан к применению:

• для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ); 
• для профилактики инсульта у взрослых пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. 

Беременность
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом ТИКАГРЕЛОР.
Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Препарат ТИКАГРЕЛОР противопоказан во время беременности.
Лактация
Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Не рекомендуется принимать препарат ТИКАГРЕЛОР в период кормления ребенка грудью.
Фертильность
Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Режим дозирования
Пациенты, принимающие препарат ТИКАГРЕЛОР, должны ежедневно принимать АСК, дозу АСК определяет врач в зависимости от состояния больного, сопутствующей терапии и индивидуальных особенностей пациента, если отсутствуют специфические противопоказания.
Пациентам с ОКС, острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой рекомендуется прием стартовой нагрузочной дозы АСК.
ОКС (острый коронарный синдром)
Терапию препаратом ТИКАГРЕЛОР следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.
Рекомендуется проводить терапию препаратом ТИКАГРЕЛОР в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. После 12 месяцев терапии пациенты, принимавшие препарат ТИКАГРЕЛОР дозировкой 90 мг могут быть переведены на прием препарата ТИКАГРЕЛОР дозировкой 60 мг,  два раза в сутки, без перерыва в терапии.
Острый ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака
Терапию препаратом ТИКАГРЕЛОР следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжить прием по 90 мг два раза в сутки в течение 30 дней.
Пропуск приема дозы
Следует избегать перерывов в терапии.
Пациент, пропустивший прием препарата ТИКАГРЕЛОР, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.
Преждевременная отмена терапии
Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат ТИКАГРЕЛОР, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.
Перевод на терапию
Пациентам с ОКС нагрузочную дозу препарата ТИКАГРЕЛОР 180 мг следует назначить как можно скорее, независимо от любой предшествовавшей антиагрегантной терапии.
При переводе пациентов, перенесших ОКС, на препарат ТИКАГРЕЛОР первую дозу следует назначить в течение 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени 
Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени. Не проводились исследования препарата ТИКАГРЕЛОР у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, поэтому его применение у этих пациентов противопоказано.
Дети
Безопасность и эффективность препарата ТИКАГРЕЛОР у детей младше 18 лет не установлены.
Способ применения
Для приема внутрь.
Препарат ТИКАГРЕЛОР можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки – в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию.
Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего
размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой
для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, сгруппированы по системно-органным классам MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100, < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000, < 1/100),
редко (≥ 1/10000, < 1/1000),
очень редко (< 1/10000),
частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухоли (2)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечение, связанное с заболеваниями крови (3)			Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (13)
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек (13)
Нарушения метаболизма и питания	Гиперурикемия (1)	Подагра/подагрический артрит
Психические нарушения			Спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы		Головокружение, обморок, головная боль	Внутричерепное кровоизлияние (12)	Центральное апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса (13)
Нарушения со стороны органа зрения			Кровоизлияние в глаз (4)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта		Вертиго	Кровоизлияние в ухо
Нарушения со стороны сердца				Брадиаритмия (13), атриовентрикулярная блокада (13)
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка	Кровотечение из органов дыхательной системы (5)
Желудочнокишечные нарушения		Желудочно-кишечное кровотечение (6), диарея, тошнота, диспепсия, запор	Ретроперитонеальное кровотечение
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Подкожная или кожная геморрагия (7), кожный зуд, кожная сыпь (13)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани			Кровоизлияние в мышцы (8)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Кровотечение из мочевыводящих путей (9)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Кровотечение из половых органов (10)
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение концентрации креатинина в крови (1)
Травмы, интоксикации и осложнения процедур		Кровотечение после проведения манипуляций, травматические кровотечения (11)

1. Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях. 
2. Например, кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки. 
3. Например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез. 
4. Например, конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние. 
5. Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье. 
6. Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка. 
7. Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия. 
8. Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу. 
9. Например, гематурия, геморрагический цистит. 
10. Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение. 
11. Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение. 
12. Т. е. спонтанное, связанное с процедурами или травматическое внутричерепное кровоизлияние. 
13. Отмечено при постмаркетинговом применении.

Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечение
В исследованиях PLATO, PEGASUS и THALES использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотония, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов. 
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30–50 г/л, или требующее трансфузии 2–3 единиц эритроцитов. 
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения. 
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, то снижение гематокрита на ≥ 15%. 
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л. 
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации/неотложному обследованию. 
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток. 
• Тяжелое кровотечение по определению GUSTO: любое из перечисленных: летальное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (исключая бессимптомные геморрагические трансформации ишемических инфарктов головного мозга и исключая микрокровоизлияния < 10 мм, наблюдаемые только на магнитно-резонансной томографии с градиентным эхо), кровотечение, которое вызвало нарушение гемодинамики, требующее вмешательства (например, систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст., что потребовало восполнения кровопотери или восстановления объема жидкости, или вазопрессорной/инотропной поддержки, или хирургического вмешательства). 
• Умеренное кровотечение по определению GUSTO: кровотечение, требующее трансфузии цельной крови или эритроцитарной массы, без нарушения гемодинамики (согласно определению выше).

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)
Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2% соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8 % в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р = 0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.
Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.
Кровотечение, связанное с АКШ: в исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.
Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р = 0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р = 0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р < 0,001).
Внутричерепное кровоизлияние: в группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем в группе клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц) 
В исследовании PEGASUS-TIMI 54 большие кровотечения по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, отмечено лишь незначительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе тикагрелора 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск больших кровотечений по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
На фоне применения тикагрелора 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении тикагрелора 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%). Прекращение терапии вследствие кровотечений было более частым при приеме тикагрелора 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5% соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.
Профиль больших кровотечений по определению TIMI, больших или малых кровотечений по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у тикагрелора 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).
Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении тикагрелора 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше в группе тикагрелора 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме тикагрелора 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний – при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Данные о случаях кровотечений в исследовании THALES
Общие данные по кровотечениям в исследовании THALES представлены в таблице.
Анализ геморрагических событий: частота кровотечений в группах терапии через 30 дней, оценка по Каплан-Мейер (THALES)¹

	Тикагрелор 90 мг два раза в сутки + АСК N = 5523			Монотерапия АСК N = 5493
Конечные точки безопасности	Пациенты с событиями	КМ%	Отношение рисков (95% ДИ)	Пациенты с событиями	КМ%	p-значение
Категории кровотечений по определению GUSTO
Тяжелое кровотечение по определению GUSTO	28 (0,5%)	0,5%	3,99 (1,74, 9,14)	7 (0,1 %)	0,1%	0,001
Тяжелое или умеренное кровотечение по определению GUSTO	36 (0,7%)	0,6%	3,27 (1,67, 6,43)	11 (0,2 %)	0,2%	< 0,001

¹ Популяция для полного анализа – анализ согласно назначенному лечению: включал всех рандомизированных пациентов независимо от соблюдения ими протокола и продолжения участия в исследовании.
В исследовании THALES частота тяжелых кровотечений по определению GUSTO в группе тикагрелора 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК была выше, чем в группе монотерапии АСК. Схожая картина наблюдалась для категории тяжелых или умеренных кровотечений по определению GUSTO (см. таблицу). Ввиду небольшого числа тяжелых кровотечений по определению GUSTO нельзя сделать каких-либо выводов относительно риска кровотечения в различных подгруппах. Прекращение терапии вследствие кровотечения было более частым при применении тикагрелора 90 мг с АСК, чем при монотерапии АСК (2,9% и 0,6% соответственно).
Внутричерепное кровоизлияние и летальное кровотечение: всего произошло 21 внутричерепное кровоизлияние (19 спонтанных, 1 травматическое, 1 связанное с процедурами) в группе тикагрелора 90 мг с АСК и 6 внутричерепных кровоизлияний (3 спонтанных, 2 травматических, 1 связанное с процедурами) в группе монотерапии АСК. Летальные кровотечения произошли у 11 пациентов (10 летальных внутричерепных кровоизлияний, 1 летальное желудочно-кишечное кровотечение) в группе тикагрелора 90 мг с АСК и у 2 пациентов (2 летальных внутричерепных кровоизлияния) в группе монотерапии АСК.
Одышка
В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг два раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией. Большинство случаев одышки были слабой или умеренной интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникала в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.
Пациенты, у которых отмечалось развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота одышки на фоне приема тикагрелора связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Тикагрелор не влияет на показатели функции внешнего дыхания.
В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших тикагрелор 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабой до умеренной интенсивности.
В исследовании THALES развитие одышки привело к отмене исследуемого препарата у 1,0% и 0,2% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг в комбинации с АСК, и мототерапию АСК соответственно.
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение концентрации мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующее количество в исследовании PEGASUS составило 9,1%, 8,8% и 5,5% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогрела, и после прекращения терапии снизилась примерно до 7% в группе тикагрелора, без снижения в группе клопидогрела. В исследовании PEGASUS было отмечено обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на 6,3 % и 5,6% при применении тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота развития подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора против 0,1% при применении клопидогрела. Частота развития подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составила 1,6%, 1,5% и 1,1% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.
Также при применении тикагрелора были отмечены:

• нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не может быть исключена с учетом механизма действия тикагрелора: тромбоцитопения, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитоз, коагулопатия, тромбоэмболия легочной артерии; 
• нежелательные реакции, вероятно, представляющие собой проявления гиперчувствительности к препарату: крапивница, дерматит; 
• нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не установлена: гемоконцентрация, повышение гематокрита, снижение гемоглобина, тревожность, беспокойство, бессонница, ишемический инсульт, тремор, афония, дисфония, тахикардия, артериальная гипертензия, боль в груди, нарушения ритма сердца (в том числе фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия), нарушение проводимости сердца, периферические отеки, кашель, астма, бронхоспазм, гастрит (в том числе эрозивный), язва желудка, боль в эпигастрии, панкреатит, острая почечная недостаточность, артралгия, миалгия, астения, недомогание, увеличение концентрации билирубина в крови.

Симптомы
Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг.
В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим.
Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могут наблюдаться при передозировке, являются одышка и желудочковые паузы.
В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих нежелательных реакций и проводить мониторирование ЭКГ.
Лечение
В настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе.
При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами.
В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировки тикагрелором. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат ТИКАГРЕЛОР
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает максимальную концентрацию (Сmах) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом ТИКАГРЕЛОР противопоказано. 
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза, и снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) также можно назначать одновременно с препаратом ТИКАГРЕЛОР.

Индукторы CYP3A4
Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4)
Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Сmах на 15%. Тикагрелор не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Другие
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированную агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны использоваться с осторожностью в комбинации с препаратом ТИКАГРЕЛОР. 
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами СYРЗА4 (например, верапамила и хинидина), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью.
Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта, и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y¹².
Влияние препарата ТИКАГРЕЛОР на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

• Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно, и увеличивает Сmах и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52% соответственно, при этом в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2–3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг. 
• Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Сmах и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. 
• Сходное влияние на другие статины, метаболизируемые CYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор – слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9 
Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9- опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Оральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата ТИКАГРЕЛОР.
Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышало Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение самой низкой концентрации дигоксина увеличивалось на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmах и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.
Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.
Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию
При совместном применении препарата ТИКАГРЕЛОР с препаратами, способными вызвать брадикардию, должна соблюдаться осторожность. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, 4% – дигоксин).
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях тикагрелор преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом ТИКАГРЕЛОР.
При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза
в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что
такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Риск развития кровотечения
При назначении препарата ТИКАГРЕЛОР следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений.
При наличии клинических показаний препарат ТИКАГРЕЛОР должен применяться с осторожностью в следующих группах пациентов: 

• Предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты с повышенным риском травмы. Применение препарата ТИКАГРЕЛОР противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени. 
• Сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата ТИКАГРЕЛОР).

В исследовании с участием здоровых добровольцев трансфузия тромбоцитов не приводила к прекращению антитромбоцитарного эффекта тикагрелора и, вероятно, не окажет клинического эффекта у пациентов с кровотечением. Так как при сопутствующем применении тикагрелора и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Хирургические операции
Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о том, что он принимает препарат ТИКАГРЕЛОР.
В исследовании PLATO у пациентов, подвергавшихся АКШ, при применении тикагрелора было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за один день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была сходной в группах тикагрелора и клопидогрела. Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом ТИКАГРЕЛОР следует прекратить за 5 дней до операции.
Пациенты с предшествующим ишемическим инсультом
Пациенты с ОКС с предшествующим ишемическим инсультом могут принимать препарат ТИКАГРЕЛОР до 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не были включены пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года.
Пациенты с нарушением функции печени 
Применение препарата ТИКАГРЕЛОР противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, учитывая ограниченный опыт применения препарата у пациентов этой группы.
Брадиаритмия
При суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру отмечено повышение частоты, в основном бессимптомных желудочковых пауз во время терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. В исследованиях фазы 3 по оценке безопасности и эффективности тикагрелора явления брадиаритмии регистрировали со схожей частотой для тикагрелора и препаратов сравнения (плацебо, клопидогрел и АСК). Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада сердца 2-ой или 3-ей степени или обморок, связанный с брадикардией) были исключены из исследований тикагрелора по изучению исходов. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих пациентов, рекомендуется с осторожностью назначать им тикагрелор.
Также следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата ТИКАГРЕЛОР с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы «медленных» кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, 4% – дигоксин). В ходе подисследования с применением суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥ 3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не в первый месяц терапии или по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка электрокардиостимулятора).
При постмаркетинговом применении тикагрелора отмечены случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады, преимущественно у пациентов с ОКС, при котором ишемия миокарда и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость, потенциально могли оказывать влияние. Клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные препараты следует оценивать в качестве потенциальных причин до корректировки терапии.
Одышка
Сообщалось о развитии одышки у пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка при применении тикагрелора обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом.
Пациенты с бронхиальной астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь повышенный абсолютный риск одышки на приеме препарата ТИКАГРЕЛОР. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор должен использоваться с осторожностью.
Механизм одышки на приеме тикагрелора не выяснен.
Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата ТИКАГРЕЛОР, то необходимо провести полноценное обследование, и, в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.
Центральное апноэ сна
Сообщалось о случаях центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса, при постмаркетинговом применении тикагрелора. При подозрении на центральное апноэ сна следует оценить необходимость дальнейшего клинического обследования.
Повышение концентрации креатинина
На фоне терапии препаратом ТИКАГРЕЛОР концентрация креатинина может увеличиться.
Механизм этого эффекта неизвестен.
У пациентов с ОКС оценку функции почек необходимо проводить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Повышение концентрации мочевой кислоты
На фоне терапии препаратом ТИКАГРЕЛОР концентрация мочевой кислоты может повышаться. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
ТТП на фоне применения тикагрелора отмечалась очень редко. ТТП является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.
Влияние на результаты лабораторного анализа
Анализ тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)
У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. 
Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие ГИТ, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Другие
На основании наблюдаемой в исследовании PLATO связи между поддерживающей дозой АСК и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) и препарата ТИКАГРЕЛОР не рекомендуется.
Совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, так как оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом) не рекомендуется, так как их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда и алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов.
Совместное применение препарата ТИКАГРЕЛОР с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется.
При совместном применении дигоксина и препарата ТИКАГРЕЛОР рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (частоты сердечных сокращений и, при наличии клинических показаний, также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом и хинидином), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью.
Прекращение терапии
Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат ТИКАГРЕЛОР,
может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта
в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Хранить при температуре не выше 25 °С. 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Не проводилось исследований влияния препарата ТИКАГРЕЛОР на управление транспортными средствами и работу с механизмами.
Препарат ТИКАГРЕЛОР не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
время терапии препаратом ТИКАГРЕЛОР сообщалось
о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Антитромботические средства; антиагреганты, кроме гепарина. 

Механизм действия
Препарат ТИКАГРЕЛОР содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с P2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт.
Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).
Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Тикагрелор ингибирует ENT-1 и продлевает период полувыведения (t1/2) аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, A2A, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает следующими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора. Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.
Фармакодинамические эффекты
Начало действия
У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения АСК тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2–4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2–8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.
Конец действия
При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если прием тикагрелора прекращают менее, чем за 96 ч до процедуры.
Данные о переходе с одного препарата на другой
Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследование PLATO (острый коронарный синдром)
В исследовании PLATO участвовало 18624 пациента, у которых в течение 24 ч, предшествовавших включению в исследование, развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, либо посредством ЧКВ или АКШ. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор 90 мг дважды в сутки сравнивался с клопидогрелом 75 мг в сутки в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда.
Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска (САР) на 0,6% и снижение относительного риска (СОР) на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к САР на 1,9% и СОР на 16% в течение года.
Тикагрелор снижал относительный риск комбинированной конечной точки (сердечнососудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) на 16% (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,92; р = 0,0003), сердечно-сосудистой смерти на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69–0,91; р = 0,0013), инфаркта миокарда на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75–0,95; р = 0,0045).
Эффективность тикагрелора показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или не геморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, ингибиторы протонной помпы), окончательного диагноза (инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное). 
Тикагрелор продемонстрировал статистически значимое СОР по совокупному критерию: сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт – у пациентов с ОКС, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16%, САР 1,7%, р = 0,0025). В поисковом анализе тикагрелор также продемонстрировал СОР по первичной конечной точке у пациентов с ОКС, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15%, САР 2,3%, номинальное р = 0,0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечалось снижение частоты подтвержденного тромбоза стентов (СОР 32%, САР 0,6%, номинальное р = 0,0123).
Тикагрелор вызывал статистически значимое СОР на 16% (САР 2,1%) по совокупному критерию смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт.
СОР смерти от всех причин на фоне приема тикагрелора составило 22% при номинальном уровне значимости p = 0,0003 и САР – 1,4%.
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после ОКС положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8%, САР 1,4%, ОР 0,92; р = 0,0257).
Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)
Исследование PEGASUS-TIMI 54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора 90 мг два раза в сутки или 60 мг два раза в сутки в комбинации с АСК в низкой дозе по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.
В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с инфарктом миокарда в анамнезе (в течение 1–3 лет до рандомизации), и с как минимум одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденное многососудистое поражение коронарного русла или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.
Тикагрелор 60 мг два раза в сутки и 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению СОР на 16% и снижению САР на 1,27% при применении тикагрелора 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1,19% при применении тикагрелора 90 мг.
Исследование THALES (острый ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака) 
Исследование THALES – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое в параллельных группах международное многоцентровое управляемое событиями исследование 3 фазы с участием 11016 пациентов – проводилось для проверки гипотезы, что тикагрелор 90 мг в комбинации с АСК превосходит монотерапию АСК в предотвращении инсульта и смерти у пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА).
В исследование включали пациентов в возрасте 40 лет и старше с некардиоэмболическим острым ишемическим инсультом (оценка по шкале NIHSS ≤ 5) или ТИА высокого риска (оценка по шкале ABCD2 ≥ 6 или ипсилатеральный атеросклеротический стеноз ≥ 50 % внутренней сонной артерии или интракраниальной артерии). Пациентов, которым был выполнен тромболизис или тромбэктомия в течение 24 ч до рандомизации, не включали в исследование.
В исследовании участвовали пациенты, рандомизированные в течение 24 ч после начала острого ишемического инсульта или ТИА. Пациенты получали тикагрелор (90 мг два раза в сутки, со стартовой нагрузочной дозой 180 мг) и АСК или только АСК в течение 30 дней. Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг один раз в сутки, а стартовая нагрузочная доза – 300–325 мг. Медиана продолжительности лечения составила 31 день. Тикагрелор 90 мг два раза в сутки в комбинации с АСК превосходил монотерапию АСК в предотвращении событий комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,96; р = 0,015), что соответствовало СОР на 17% и САР на 1,1%. Эффект был обусловлен снижением частоты развития инсульта, компонента первичной конечной точки (СОР 19%, САР 1,1%).
Отмечено статистически значимое снижение частоты развития ишемического инсульта при применении тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (СОР 21%, САР 1,2%).
В запланированном поисковом анализе у пациентов, получавших тикагрелор 90 мг с АСК, по сравнению с монотерапией АСК отмечено меньше случаев повторного инсульта, приводящего к инвалидизации (оценка по шкале mRS > 2) (150 (2,7%) против 188 (3,5%) соответственно).
Запланированный поисковый анализ был проведен у пациентов с ипсилатеральным атеросклеротическим стенозом > 30%, у которых было отмечено меньшее число событий первичной конечной точки (комбинированной конечной точки, включающей инсульт и смерть) при терапии тикагрелором 90 мг с АСК по сравнению с монотерапией АСК (92 (8,1%) против 132 (10,9%) соответственно).
Эффект лечения тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК был сопоставим в заранее определенных подгруппах пациентов.
Дети
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей в возрасте от 2 до 18 лет с серповидно-клеточной анемией не была достигнута. 

Абсорбция
Тикагрелор быстро абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации (tmах) примерно 1,5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним tmах примерно 2,5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmах составляет 529 нг/мл и AUC – 3451 нг*ч/мл.
Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmах тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmах активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость, поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток препарата ТИКАГРЕЛОР (AUC и Сmах тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80–125%).
В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток препарата ТИКАГРЕЛОР, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.
Распределение
Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (> 99%).
Биотрансформация
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-gp.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30– 40% от экспозиции тикагрелора.
Элиминация
Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченого изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8% радиоактивности выделяется с фекалиями, 26,5% – с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний t1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 ч соответственно. 
Линейность (нелинейность)
Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, AUC и Сmах тикагрелора в дозе 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении тикагрелора непосредственно перед диализом, показывая, что тикагрелор не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью влияние тикагрелора на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Сmах и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и его использование у этих пациентов противопоказано. Фармакокинетические параметры тикагрелора у пациентов с нарушением функции средней степени тяжести не изучены.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmах и AUC примерно на 25 % выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Пол
У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Этнические группы
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентовевропеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (Сmах и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела выше, чем у европеоидов). Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.
Дети
Тикагрелор не показан детям.