Форсига таб п/пл/о 10мг N30 (АстраЗенека)

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 10 мг содержит:
Действующее вещество: дапаглифлозина пропандиола моногидрат 12,30 мг, в пересчёте на дапаглифлозин 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 171,45 мг, лактоза безводная 50,00 мг, кросповидон 10,00 мг, кремния диоксид 3,75 мг, магния стеарат 2,50 мг; оболочка таблетки: Опадрай® II жёлтый 10,00 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный 4,00 мг, титана диоксид 2,35 мг, макрогол 3350 2,02 мг, тальк 1,48 мг, краситель оксид железа жёлтый 0,15 мг).

a:2:{s:4:"TEXT";s:110529:"После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа
наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме
дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 типа примерно
70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов
с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет),
выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к
осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с СД 2 типа. Увеличение

объема мочи у пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки,
сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема
мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия
почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Кроме того, отмечалось кратковременное (в течение 3–7 дней) увеличение экскреции
мочевой кислоты с мочой, сопровождавшееся устойчивым снижением концентрации
мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой
кислоты в сыворотке варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
СД 2 типа
Улучшение контроля гликемии и снижение заболеваемости и смертности по причине
сердечно-сосудистой патологии и осложнений со стороны почек являются неотъемлемой
частью лечения СД 2 типа.
Для оценки эффективности контроля гликемии и безопасности препарата Форсига было
проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических
исследований с участием 7056 взрослых пациентов с СД 2 типа, в которых 4737 пациентов
получали дапаглифлозин. 12 исследований предусматривали период лечения
продолжительностью 24 недели, 8 исследований – дополнительный период долгосрочного
лечения от 24 до 80 недель (общая продолжительность исследований – 104 недели), 1
исследование предусматривало период лечения продолжительностью 28 недель, и еще 1
исследование – период лечения продолжительностью 52 недели с дополнительными
периодами долгосрочного лечения продолжительностью 52 и 104 недели (общая
продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность СД 2 типа у
пациентов варьировала от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов было нарушение функции почек
легкой степени тяжести, 11% пациентов – нарушение функции почек средней степени
тяжести. 51% пациентов были мужского пола, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8%
– к монголоидной расе, 4% – к негроидной расе, а 4% – к другим расовым группам. У 81%
пациентов значение индекса массы тела (ИМТ) составило ≥ 27. Кроме того, было проведено
два плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 12 недель у пациентов с
СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензии.
Для оценки эффекта дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в отношении
сердечно-сосудистых и почечных исходов было проведено исследование сердечнососудистых исходов DECLARE, в котором приняли участие 17160 пациентов с СД 2 типа с
диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или без него.
Контроль гликемии
Монотерапия
Для оценки безопасности и эффективности препарата Форсига в качестве монотерапии у
пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным
периодом лечения). При приеме дапаглифлозина 1 раз в сутки было отмечено
статистически значимое (p < 0,0001) уменьшение уровня гликированного гемоглобина
(HbA1c) по сравнению с приемом плацебо (таблица 1).
В дополнительном периоде лечения снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102
недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня:–0,61% и –
0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

 

1 LOCF: перенос данных последнего (до применения неотложной терапии для пациентов,
у которых она применялась) наблюдения вперед.
2 Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого
препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.
3 Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное
относительно исходного уровня.
4 р < 0,0001 для различия с плацебо.
5 Ввиду выполнения последовательного статистического анализа вторичных конечных
точек оценку статистической значимости не проводили.
Комбинированная терапия
В исследовании не меньшей эффективности с активным контролем продолжительностью
52 недели (с дополнительными периодами лечения продолжительностью 52 и 104 недели)
проводили оценку препарата Форсига в качестве добавления к терапии метформином по
сравнению с производным сульфонилмочевины (глипизид) в качестве добавления к
терапии метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии (HbA1c > 6,5% и
≤ 10%). По результатам исследования было показано сходное среднее уменьшение уровня
HbA1c относительно исходного уровня вплоть до 52 недели по сравнению с терапией
глипизидом, что свидетельствует о не меньшей эффективности терапии дапаглифлозином
(таблица 2). Через 104 недели скорректированное среднее изменение уровня HbA1c
относительно исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для
глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение уровня HbA1c
относительно исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для
глипизида. Через 52, 104 и 208 недель статистически значимо меньшая доля пациентов в
группе дапаглифлозина (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно), перенесла по крайней мере
один эпизод гипогликемии по сравнению с группой глипизида (40,8%, 47,0% и 50,0%
соответственно). Доля пациентов, оставшихся в исследовании через 104 и 208 недель,
составила 56,2% и 39,7% в группе дапаглифлозина, и 50,0% и 34,6% в группе глипизида.
Таблица 2. Результаты, полученные через 52 недели (LOCF1) в сравнительном
исследовании с активным контролем по оценке добавления дапаглифлозина и
глипизида к терапии с метформином



Применение дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином,
глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с
метформином или без него) или препаратом инсулина привело к статистически значимому
уменьшению уровня HbA1c через 24 недели по сравнению с приемом плацебо (p < 0,0001;
таблицы 3, 4 и 5).
Уменьшение уровня HbA1c, наблюдаемое через 24 недели, носило устойчивый характер в
исследованиях добавления дапаглифлозина (к глимепириду или препарату инсулина)
согласно данным, полученным вплоть до 48 недель терапии (глимепирид) и 104 недель
терапии (препарат инсулина). Через 48 недель применения дапаглифлозина в качестве
добавления к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) скорректированное
среднее изменение относительно исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и
плацебо составило –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании дапаглифлозина в
качестве добавления к терапии метформином уменьшение уровня HbA1c сохранялось
вплоть до 102 недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного
уровня: –0,78% и 0,02% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно). Через 104
недели исследования дапаглифлозина в качестве добавления к терапии препаратом
инсулина (в комбинации с дополнительными гипогликемическими препаратами или без
них) скорректированное среднее уменьшение уровня HbA1c относительно исходного
уровня составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно.
Через 48 и 104 недели у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, доза препарата
инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем и в среднем составляла
76 ЕД/сутки. В группе, получавшей плацебо, наблюдалось среднее увеличение дозы
препарата инсулина на 10,5 ЕД/сутки и 18,3 ЕД/сутки относительно исходного уровня
(средняя доза: 84 ЕД/сутки и 92 ЕД/сутки) через 48 и 104 недели соответственно. Доля
пациентов, оставшихся в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе,
получавшей дапаглифлозин 10 мг, и 54,8% в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в
качестве добавления к терапии метформином или ситаглиптином (с метформином
или без него) продолжительностью 24 недели (LOCF3)

  
Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в качестве добавления к терапии производным сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и производным сульфонилмочевины продолжительностью 24 недели

 

1 Глимепирид 4 мг/сутки. 2 Метформин (лекарственные формы с немедленным или пролонгированным
высвобождением) в дозе ≥ 1500 мг/сутки в сочетании с максимальной переносимой
дозой (должна составлять не менее половины максимальной дозы) производного
сульфонилмочевины в течение как минимум 8 недель до включения в исследование.
3 Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходной оценкой и как
минимум одной оценкой эффективности после исходного уровня.
4 Столбцы 1 и 2 – анализ уровня HbA1c с применением метода LOCF (см. примечание 6);
столбцы 3 и 4 – анализ уровня HbA1c с применением метода LRM (см. примечание 7).
5 Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное
относительно исходного уровня.
6 LOCF: перенос данных последнего (пациенты до применения неотложной терапии)
наблюдения вперед.
7 LRM: продольный анализ повторных измерений.
8 р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным(-и)
гипогликемическим(-и) препаратом(-ами).
Таблица 5. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF1) в плацебоконтролируемом исследовании дапаглифлозина в качестве комбинированной
терапии с инсулином (в качестве монотерапии или в комбинации с пероральными
гипогликемическими препаратами)




1 LOCF: перенос данных последнего (до или в дату первого повышения дозы инсулина,
при необходимости) наблюдения вперед.
2 Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого
препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.
3 Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное
относительно исходного уровня и наличия перорального гипогликемического
препарата.
4 р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ±
пероральный гипогликемический препарат.
5 р < 0,05 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ±
пероральный гипогликемический препарат.
6 Повышение дозы препарата инсулина (включая инсулин короткого действия, инсулин
средней продолжительности действия и базальный инсулин) допускалось только в
случае соответствия пациентов предварительно заданным критериям концентрации
глюкозы в плазме натощак.
7 Исходно 50% пациентов получали монотерапию препаратом инсулина; 50% пациентов
в дополнение к терапии инсулином принимали 1 или 2 пероральных
гипогликемических препарата: из этой группы 80% принимали только метформин, 12%
принимали метформин в комбинации с производным сульфонилмочевины, а остальные
пациенты принимали другие пероральные гипогликемические препараты.
Комбинированная терапия с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию
В общей сложности 1236 пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа (HbA1c ≥ 7,5% и
≤ 12%), ранее не получавших терапию, приняли участие в 2 исследованиях с активным
контролем продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности
комбинированной терапии дапаглифлозином (5 мг или 10 мг) в сочетании с метформином
у пациентов, ранее не получавших терапию, по сравнению с монотерапией.
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (в дозе до 2000 мг в
сутки) обеспечило статистически значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с
монотерапией (таблица 6) и привело к более выраженному снижению концентрации
глюкозы в плазме натощак (ГПН) (по сравнению с монотерапией) и массы тела (по
сравнению с терапией метформином).


Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения
В двойном слепом исследовании с активным контролем продолжительностью 28 недель
сравнивали комбинированную терапию дапаглифлозином и эксенатидом
пролонгированного высвобождения (агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида1 (ГПП-1)) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом
пролонгированного высвобождения у пациентов с неадекватным контролем гликемии при
монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%). Во всех группах лечения было отмечено
снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной
терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения
было показано более выраженное снижение уровня HbA1c относительно исходного уровня
по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом
пролонгированного высвобождения (таблица 7).




Концентрация глюкозы в плазме натощак
Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве монотерапии или в качестве
добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным
сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратом
инсулина привело к статистически значимому снижению ГПН (от –1,90 до –1,20 ммоль/л)
[от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8
мг/дл]). Этот эффект наблюдался через 1 неделю лечения и сохранялся в исследованиях,
продолжавшихся до 104 недель.
Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом
пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему
снижению ГПН через 28 недель лечения: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73
ммоль/л (–49,2 мг/дл) в группе монотерапии дапаглифлозином (p < 0,001) и –2,54 ммоль/л
(–45,8 мг/дл) в группе монотерапии эксенатидом (p < 0,001).
В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с расчетной скоростью клубочковой
фильтрации (рСКФ) ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2 терапия дапаглифлозином привела к
снижению ГПН через 24 недели: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л
(–4,87 мг/дл) в группе плацебо (p = 0,001).
Концентрация глюкозы в плазме после приема пищи
Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии глимепиридом
приводило к статистически значимому снижению концентрации глюкозы через 2 часа
после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48 недели.
Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии ситаглиптином
(с метформином или без него) приводило к снижению концентрации глюкозы через 2 часа
после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48 недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом
пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему
снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 28 недель лечения
по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.
Масса тела
Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии метформином,
глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с
метформином или без него) или препаратами инсулина приводило к статистически
значимому снижению массы тела через 24 недели (p < 0,0001, таблицы 3 и 4). Эти эффекты
носили устойчивый характер в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разность
значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии ситаглиптином (с
метформином или без него) и в группе, получавшей плацебо, составила –2,22 кг. Через 102
недели разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии
метформином и в группе, получавшей плацебо, и разность значений, полученных в группе
добавления дапаглифлозина к терапии инсулином и в группе, получавшей плацебо,
составила –2,14 кг и –2,88 кг соответственно.
При применении в качестве добавления к терапии метформином в исследовании не
меньшей эффективности с активным контролем дапаглифлозин приводил к статистически
значимому снижению массы тела по сравнению с применением глипизида (на –4,65 кг через
52 недели [p < 0,0001, таблица 2]), которое сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и
–4,38 кг соответственно).
Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве комбинированной терапии с
эксенатидом пролонгированного высвобождения привело к статистически значимо
большему снижению массы тела по сравнению с монотерапией каждым препаратом в
отдельности (таблица 7).
В исследовании с участием 182 пациентов с СД 2 типа с использованием
двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для оценки количественного состава
тела продолжительностью 24 недели по данным измерений с использованием
двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии при применении дапаглифлозина в
дозе 10 мг в сочетании с метформином по сравнению с плацебо в комбинации с
метформином было показано, соответственно, снижение массы тела и жировой массы тела,
а не потеря мышечной массы или жидкости. В подисследовании с использованием
магнитно-резонансной томографии применение препарата Форсига в комбинации с
метформином проводило к количественному уменьшению висцеральной жировой ткани по
сравнению с применением плацебо в комбинации с метформином.
Артериальное давление
На основании анализа объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований по
заранее предусмотренным переменным через 24 недели терапии дапаглифлозином в дозе
10 мг было показано изменение систолического артериального давления (САД) на
–3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на –1,8 мм рт. ст.
относительно исходного уровня по сравнению с изменением САД на –0,5 мм рт. ст. и ДАД
на –0,5 мм рт. ст. в группе, получавшей плацебо. Сходные изменения наблюдались вплоть
до 104 недели терапии.
Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с эксенатидом
пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему
снижению САД через 28 недель (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией
дапаглифлозином (–1,8 мм рт. ст., p < 0,05) и монотерапией эксенатидом
пролонгированного высвобождения (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).
В 2 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью по 12 недель, в общей
сложности, 1062 пациента с неадекватным контролем СД 2 типа и артериальной
гипертензии (несмотря на предшествующую стабильную терапию ингибитором
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II
(БРА) в одном исследовании и ингибитором АПФ или БРА в сочетании с еще одним
антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали терапию
дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. Через 12 недель в обоих исследованиях
применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в сочетании со стандартной
противодиабетической терапией привело к улучшению уровня HbA1c и снижению САД,
скорректированному с учетом плацебо, в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.
В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2
через 24 недели терапия дапаглифлозином привела к снижению САД в положении сидя: –
4,8 мм рт. ст. по сравнению с –1,7 мм рт. ст. в группе плацебо (p < 0,05).
Контроль гликемии у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести
(хроническая болезнь почек стадии 3А, рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2
)
Эффективность дапаглифлозина была оценена в специальном исследовании у пациентов с
СД 2 типа с рСКФ ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м2 с неадекватным контролем гликемии при
стандартном лечении. Терапия дапаглифлозином привела к уменьшению уровня HbA1c и
массы тела по сравнению с плацебо (таблица 8)



Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥ 9%
На основании анализа данных пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥ 9,0% по заранее
предусмотренным переменным терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг приводила к
статистически значимому уменьшению уровня HbA1c через 24 недели применения в
качестве монотерапии (скорректированное среднее изменение относительно исходного
уровня: –2,04% и 0,19% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и при
добавлении к терапии метформином (скорректированное среднее изменение относительно
исходного уровня: –1,32% и –0,53% для дапаглифлозина и плацебо соответственно).
Сердечно-сосудистые и почечные исходы
Исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы (DECLARE) –
международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое клиническое исследование для определения влияния дапаглифлозина на
сердечно-сосудистые исходы при его добавлении к текущей базовой терапии по сравнению
с плацебо. У всех пациентов был СД 2 типа и либо два и более дополнительных факторов
риска развития сердечно-сосудистого заболевания (возраст ≥ 55 лет у мужчин или ≥ 60 лет
у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, артериальная
гипертензия или табакокурение), либо диагностированное сердечно-сосудистое
заболевание.
Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40,6%) было диагностировано сердечнососудистое заболевание, а у 10186 (59,4%) таковое отсутствовало. В общей сложности 8582
пациента были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 8578
пациентов – в группу плацебо; медиана длительности наблюдения составила 4,2 года.
Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 63,9 года, 37,4% пациентов
были женского пола. В общей сложности 22,4% пациентов страдали СД 2 типа на
протяжении ≤ 5 лет, средняя продолжительность СД 2 типа составила 11,9 лет. Среднее
значение уровня HbA1c составляло 8,3%, средний ИМТ – 32,1 кг/м2
.
Исходно у 10,0% пациентов в анамнезе отмечалась сердечная недостаточность. Средняя
рСКФ составила 85,2 мл/мин/1,73 м2
. У 7,4% пациентов рСКФ была менее 60 мл/мин/1,73
м2
. У 30,3% пациентов наблюдалась микро- или макроальбуминурия (соотношение
альбумин/креатинин в моче (А/Кр мочи) ≥ 30 и ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).
Исходно большая часть пациентов (98%) получали один или несколько
противодиабетических препаратов, включая метформин (82%), препараты инсулина (41%)
и производные сульфонилмочевины (43%).
Первичные конечные точки включали время до развития первого явления
комбинированной конечной точки, включавшей смерть по причине сердечно-сосудистой
патологии, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (основные сердечно-сосудистые
события), а также время до развития первого явления комбинированной конечной точки,
включавшей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или смерть по причине
сердечно-сосудистого заболевания. Вторичные конечные точки включали
комбинированную конечную точку почечных исходов и смерть по любой причине.
Основные сердечно-сосудистые события
Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению
с плацебо в отношении комбинированной конечной точки, включающей смерть по причине
сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или ишемический инсульт
(одностороннее значение p < 0,001).
Хроническая сердечная недостаточность или смерть по причине сердечно-сосудистой
патологии
Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в
предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей
госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или смерть по причине сердечнососудистой патологии (рисунок 1). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет
госпитализации по поводу сердечной недостаточности без различия в отношении смерти
по причине сердечно-сосудистой патологии (рисунок 2).
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у
пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с
исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых
подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.



«Пациенты группы риска» означает количество пациентов группы риска в начале
периода.
ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал.
Результаты, полученные для первичных и вторичных конечных точек, показаны на рисунке
2. Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении
основных сердечно-сосудистых событий показано не было (p = 0,172), в связи с чем
согласно методике проведения подтверждающих испытаний исследования
комбинированной конечной точки почечных исходов и смерти по любой причине не
выполняли.



Комбинированная конечная точка почечных исходов включает: устойчивое
подтвержденное снижение рСКФ на ≥ 40% до рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
, и (или)
терминальную стадию почечной недостаточности (диализ ≥ 90 дней или
трансплантация почки, устойчивый подтвержденный уровень рСКФ < 15
мл/мин/1,73 м2
), и (или) смерть вследствие осложнений со стороны почек или смерть
по причине сердечно-сосудистого заболевания.
Значения p являются двусторонними. Значения p для вторичных конечных точек и
отдельных компонентов являются номинальными. Время до развития первого
явления комбинированной конечной точки анализировали с помощью модели
пропорциональных рисков Кокса. Количество первых явлений по отдельным
компонентам комбинированной конечной точки является фактическим количеством
первых явлений каждого компонента и не суммируется с количеством явлений в
комбинированной конечной точке.
ДИ – доверительный интервал.
Нефропатия
Терапия дапаглифлозином приводила к снижению частоты явлений комбинированной
конечной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную
стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или
смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания. Разница между группами была
обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной конечной точки
почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию
почечной недостаточности и смерть вследствие осложнений со стороны почек (рисунок 2).
Отношение рисков (ОР) по времени до развития нефропатии (устойчивое снижение рСКФ,
терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со
стороны почек) составило 0,53 (95% ДИ: 0,43, 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с
плацебо.
Также терапия дапаглифлозином снижала риск новых случаев развития устойчивой
альбуминурии (ОР: 0,79 [95% ДИ: 0,72, 0,87]) и приводила к более выраженной регрессии
макроальбуминурии (ОР: 1,82 [95% ДИ: 1,51, 2,20]) по сравнению с плацебо.
Хроническая сердечная недостаточность
Исследование DAPA-HF: хроническая сердечная недостаточность со сниженной
фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40%)
Исследование дапаглифлозина и предотвращения неблагоприятных исходов при сердечной
недостаточности (DAPA-HF) – международное многоцентровое рандомизированное
двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической
сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации НьюЙоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) со сниженной фракцией выброса (фракция
выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%) – проводили с целью установить эффективность
дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении снижения риска смерти по причине
сердечно-сосудистого заболевания и ухудшения течения сердечной недостаточности при
добавлении дапаглифлозина к стандартной терапии.
Из 4744 пациентов 2373 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозе
10 мг, а 2371 пациент – в группу плацебо; медиана наблюдения составила 18 месяцев.
Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 66 лет, 77% пациентов были
мужского пола.
Исходно 67,5% пациентов были отнесены ко II классу по NYHA, 31,6% – к III классу и 0,9%
– к IV классу. Медиана ФВЛЖ составила 32%; в 56% случаев сердечная недостаточность
имела ишемическую этиологию, в 36 % – неишемическую этиологию и в 8% – неизвестную
этиологию. В каждой группе лечения 42% пациентов имели в анамнезе СД 2 типа, еще 3%
пациентов в каждой группе лечения были отнесены к пациентам с СД 2 типа на основании
уровня HbA1c ≥ 6,5%, зарегистрированного как при включении в исследование, так и при
рандомизации. Пациенты получали стандартную терапию: 94% пациентов с СД 2 типа
получали терапию ингибиторами АПФ, БРА или ангиотензиновых рецепторов и
неприлизина ингибитором (11%), 96% получали бета-адреноблокаторы, 71% – блокаторы
минералокортикоидных рецепторов, 93% – диуретики; у 26% пациентов был
имплантированный кардиовертер-дефибриллятор.
В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 на момент
включения. Средняя рСКФ составила 66 мл/мин/1,73 м2
. У 41% пациентов рСКФ была
менее 60 мл/мин/1,73 м2
, у 15% пациентов – менее 45 мл/мин/1,73 м2
.
Смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания и ухудшение течения хронической
сердечной недостаточности
Дапаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в
предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть по
причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной
недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения
сердечной недостаточности (ОР: 0,74 [95% ДИ: 0,65, 0,85]; p < 0,0001). Эффект наблюдался
в самом начале и сохранялся на протяжении всего исследования (рисунок 3).

Рисунок 3. Время до первого достижения комбинированной конечной точки,
включающей смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по
поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с
ухудшением течения сердечной недостаточности


Экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной
недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом,
например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения
сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения
дозы пероральных диуретиков).
«Пациенты группы риска» означает число пациентов группы риска в начале
периода.
Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили
вклад в эффект лечения (рисунок 4). Зарегистрировано несколько экстренных обращений
за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности.

Рисунок 4. Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной
точки, ее компонентов, а также смерти по любой причин


Экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной
недостаточности было определено как срочное, внеплановое обследование врачом,
например в отделении неотложной помощи, вызванное ухудшением течения
сердечной недостаточности, которое требует лечения (помимо только повышения
дозы пероральных диуретиков).
Количество первых явлений по отдельным компонентам комбинированной
конечной точки является фактическим количеством первых явлений каждого
компонента и не суммируется с количеством явлений в комбинированной конечной
точке.
Частота возникновения явлений представлена как число участников, у которых было
зарегистрировано явление компонентов комбинированной конечной точки, на 100
пациенто-лет последующего наблюдения.
Значения p для отдельных компонентов комбинированной конечной точки и смерти
по любой причине являются номинальными.
Применение дапаглифлозина также приводило к снижению общего количества случаев
госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и смерти
по причине сердечно-сосудистой патологии: 567 случаев в группе дапаглифлозина по
сравнению с 742 случаями в группе плацебо (относительная частота: 0,75 [95% ДИ: 0,65–
0,88]; p = 0,0002).
Преимущество терапии дапаглифлозином наблюдалось у пациентов с сердечной
недостаточностью с СД 2 типа и без такового. Применение дапаглифлозина приводило к
снижению частоты первичной комбинированной конечной точки, включающей смерть по
причине сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу сердечной
недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения
сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа (ОР: 0,75 [95% ДИ: 0,63, 0,90]) и без
такового (ОР: 0,73 [95% ДИ: 0,60, 0,88]).
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной
конечной точки было сопоставимым в других ключевых подгруппах, включая
сопутствующую терапию сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст,
пол и регион.
Исход, сообщаемый пациентами: симптомы хронической сердечной недостаточности
Эффект лечения дапаглифлозином в отношении симптомов сердечной недостаточности
оценивали с помощью общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для
больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который позволяет проводить количественную
оценку частоты и тяжести симптомов сердечной недостаточности, включая утомляемость,
периферические отеки, одышку и ортопноэ. Значения показателя варьируют от 0 до 100,
причем более высокий балл соответствует лучшему состоянию здоровья.
Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому
преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной
недостаточности, оцениваемых по изменению KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного
уровня (вероятность преимущества: 1,18 [95% ДИ: 1,11, 1,26]; р < 0,0001). Частота и
тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии.
Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так
и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.
При анализе данных респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением
KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем (которое определялось как
5 и более баллов) была выше в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с группой,
получавшей плацебо. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением (которое
определялось как 5 и более баллов) была ниже в группе лечения дапаглифлозином по
сравнению с группой, получавшей плацебо. Преимущества терапии дапаглифлозином
сохранялись при применении более жестких пороговых значений для больших клинически
значимых изменений (таблица 9).
Таблица 9. Количество и доля пациентов с клинически значимым улучшением или
ухудшением общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных
кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 месяцев



 

Нефропатия
Было зарегистрировано несколько явлений компонентов комбинированной конечной точки
почечных исходов (подтвержденное устойчивое снижение рСКФ ≥ 50%, терминальная
стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек);
частота явлений составила 1,2% в группе, получавшей дапаглифлозин, и 1,6% в группе,
получавшей плацебо.
Исследование DELIVER: хроническая сердечная недостаточность с ФВЛЖ > 40%
Оценка дапаглифлозина для улучшения качества жизни пациентов с хронической
сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (DELIVER) –
международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование у пациентов в возрасте ≥ 40 лет с хронической сердечной
недостаточностью (класс II–IV по NYHA) с ФВЛЖ > 40% и признаками структурного
заболевания сердца, которое провели для определения влияния дапаглифлозина по
сравнению с плацебо на частоту случаев смерти по причине сердечно-сосудистой
патологии и ухудшение течения сердечной недостаточности.
Из 6263 пациентов 3131 пациент был рандомизирован в группу дапаглифлозина 10 мг, а
3132 пац

Сахарный диабет 2 типа
Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:
• монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе, в комбинации с метформином); агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.
Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно- сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
* возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.
Хроническая сердечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Хроническая болезнь почек
Хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

• Гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Сахарный диабет 1-го типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Нарушение функции почек при расчетной СКФ (рСКФ) < 25 мл/мин/1,73 м2 (для начала терапии).
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа.
• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо- галактозной мальабсорбции.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).

Беременность
В связи с тем, что применение дапаглифлозина в период беременности не изучено, препарат противопоказан в период беременности. В случае диагностирования беременности терапия дапаглифлозином должна быть прекращена.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

СД 2 типа
В клинических исследованиях более 15000 пациентов с СД 2 типа получали терапию
дапаглифлозином.
Первичная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно
заданном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебоконтролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в
дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов дапаглифлозина при СД 2 типа
(исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали
дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 8569 пациентов получали плацебо при средней
продолжительности терапии 48 месяцев. В целом, средняя экспозиция дапаглифлозина
составила 30623 пациенто-года.
Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях,
были генитальные инфекции.
Хроническая сердечная недостаточность
В исследовании сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина у
пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса
(исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2368
пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 18 месяцев. В
исследуемую популяцию вошли пациенты с СД 2 типа и пациенты без диабета, а также
пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2
. В исследовании сердечно-сосудистых исходов при
применении дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с
фракцией выброса левого желудочка > 40% (DELIVER) 3126 пациентов получали
дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 3127 пациентов получали плацебо при средней
продолжительности терапии 27 месяцев. В популяцию пациентов входили пациенты с СД
2 типа и без диабета, а также пациенты с рСКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м2
.
Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.
Хроническая болезнь почек
В исследовании по оценке эффективности дапаглифлозина в отношении почечных исходов
у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) 2149 пациентов получали
дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2149 пациентов получали плацебо при средней
продолжительности терапии 27 месяцев. В исследуемую популяцию входили пациенты с
СД 2 типа, без СД 2 типа, с рСКФ ≥ 25 и ≤ 75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (А/Кр мочи
≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если рСКФ снижалась менее 25 мл/мин/1,73 м2
.
Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек
соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях1
дапаглифлозина и при пострегистрационном наблюдении, приведены далее по тексту.
Нежелательные реакции не были дозозависимыми. Нежелательные реакции распределены
по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10),
часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко
(<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто*
– вульвовагинит, баланит и связанные с
ними генитальные инфекции*,2,3, инфекция мочевыводящих путей*,2,4; нечасто** – грибковые
инфекционные заболевания**; очень редко – некротизирующий фасциит промежности
(гангрена Фурнье)2,9.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипогликемия (при
применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)2
; нечасто**
– снижение ОЦК2,5, жажда**; редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД 2
типа)2,9,11.
Нарушения со стороны нервной системы: часто*
– головокружение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто** – запор**, сухость во
рту**.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто*
– сыпь10; очень редко –
ангионевротический отек.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто*
– боль
в спине*
.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто*
– дизурия, полиурия*,6
;
нечасто** – никтурия**; очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто** –
вульвовагинальный зуд**, генитальный зуд**.
Лабораторные и инструментальные данные: часто*
– повышение значения гематокрита7
,
снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии2
, дислипидемия8
;
нечасто** – повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии**,2
,
повышение концентрации мочевины в крови**, уменьшение массы тела**.
1 Представлены данные о применении препарата до 24 недель (краткосрочная терапия)
независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.
2 См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.
3 Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции включают,
например, следующие заранее определенные предпочтительные термины:
вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую
инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный
баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых
органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс
вульвы.
4 Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины,
перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит,
инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция
мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
5 Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные
предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.
6 Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление
диуреза.
7 Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,30% в
группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0,33% в группе плацебо. Значения
гематокрита > 55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по
сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
8 Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе
дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин
2,5% по сравнению с 0,0%; холестерин-ЛПВП 6,0% по сравнению с 2,7%; холестеринЛПНП 2,9% по сравнению с -1,0%; триглицериды -2,7% по сравнению с -0,7%.
9 См. раздел «Особые указания».
10 Нежелательная реакция отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь
включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты
развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь,
макулёзная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулёзная сыпь, везикулёзная сыпь,
эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях и
исследованиях с активным контролем (группа, получавшая дапаглифлозин: n = 5936,
контрольная группа: n = 3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов,
получавших дапаглифлозин (1,4%), и пациентов в контрольной группе (1,4%).
11 Отмечено в исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа
(DECLARE). Частота основана на годовом показателе.
* Отмечены у ≥ 2% пациентов и на ≥ 1% чаще, и у большего количества пациентов (как
минимум, на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо.
** Оценены исследователем как возможно связанные, вероятно связанные или связанные с
исследуемой терапией и отмечены у ≥ 0,2% пациентов и на ≥ 0,1% чаще и у большего
количества пациентов (как минимум, на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению
с группой плацебо.
Описание отдельных нежелательных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции
В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и
связанные с ними генитальные инфекции отмечены у 5,5% и 0,6% пациентов, принимавших
дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или
умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с
чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались
у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у
пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными
явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2
пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в
виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное
нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0,3%)
пациентов были отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения
ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо. В исследовании
DELIVER у 1 (< 0,1%) пациента в каждой группе лечения отмечено серьезное
нежелательное явление в виде генитальных инфекций. В группе дапаглифлозина у 3 (0,1%)
пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения ввиду
генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было.
В исследовании DAPA-CKD было 3 (0,1%) пациента с серьезными нежелательными
явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с
такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0,1%) пациентов
отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за
генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О
развитии серьезных нежелательных явлений в виде генитальных инфекций и
нежелательных явлений в виде генитальных инфекций, приводивших к прекращению
лечения, у пациентов без СД 2 типа не сообщалось.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов,
принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Особые
указания»).
В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД 2 типа и медианой продолжительности
терапии 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в
группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 в группе плацебо.
Гипогликемия
Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в
клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве добавления к
метформину и в качестве добавления к ситаглиптину (с метформином или без метформина)
продолжительностью до 102 недель частота случаев легкой гипогликемии была схожей
(< 5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях случаи тяжелой
гипогликемии были отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группами
дапаглифлозина и плацебо.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины
или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В исследовании добавления дапаглифлозина к глимепириду на 24 и 48 неделе
незначительные эпизоды гипогликемии регистрировались чаще в группе дапаглифлозина
10 мг и глимепирида (6,0% и 7,9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида
(2,1% и 2,1% соответственно).
В исследовании добавления дапаглифлозина к препаратам инсулина эпизоды выраженной
гипогликемии были зарегистрированы у 0,5% и 1,0% пациентов, получавших
дапаглифлозин 10 мг и препараты инсулина на 24 и 104 неделях соответственно, и у 0,5%
пациентов, получавших плацебо и препараты инсулина на 24 и 104 неделях. На 24 и 104
неделях незначительные эпизоды гипогликемии были зарегистрированы, соответственно, у
40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и препараты инсулина, и у
34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо и препараты инсулина.
В исследовании добавления дапаглифлозина к метформину и препарату
сульфонилмочевины до 24 недель не было зарегистрировано ни одного эпизода тяжелой
гипогликемии. Незначительные эпизоды гипогликемии были зарегистрированы у 12,8%
пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг в сочетании с метформином и препаратами
сульфонилмочевины, и у 3,7% пациентов, получавших плацебо в сочетании с метформином
и производными сульфонилмочевины.
В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой
гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Случаи тяжелой
гипогликемии зарегистрированы у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83
(1,0%) пациентов, получавших плацебо.
В исследовании DAPA-HF случаи тяжелой гипогликемии зарегистрированы у 4 (0,2%)
пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER
случаи тяжелой гипогликемии зарегистрированы у 6 (0,2%) пациентов в группе
дапаглифлозина и у 7 (0,2%) пациентов в группе плацебо. Случаи тяжелой гипогликемии
наблюдались только у пациентов с СД 2 типа.
В исследовании DAPA-CKD случаи тяжелой гипогликемии зарегистрированы у 14 (0,7%)
пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо и
наблюдались только у пациентов с СД 2 типа.
Снижение ОЦК
В объединенных данных по безопасности 13 исследований, нежелательные реакции,
указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или
артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, принимавших
дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные нежелательные реакции
отмечены у < 0,2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и
плацебо (см. раздел «Особые указания»).
В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на
снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в
группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления
были зарегистрированы у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) пациентов в группе дапаглифлозина и
плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения
по возрастным категориям, применению диуретиков, артериальному давлению и
применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов
ангиотензина II типа 1. У пациентов с исходной рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в группе
дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на
снижение ОЦК, и 13 – в группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF явления, указывающие на снижение ОЦК, были отмечены у 170
(7,2%) пациентов в группе дапаглифлозина и 153 (6,5%) в группе плацебо. В группе
дапаглифлозина было меньше пациентов (23 [1,0%] пациентов) с серьезными
нежелательными явлениями в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по
сравнению с группой плацебо (38 [1,6%] пациентов). Результаты были одинаковыми
независимо от исходного наличия диабета и исходной рСКФ. В исследовании DELIVER
количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде симптомов,
указывающих на снижение ОЦК, составило 35 (1,1%) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0%)
в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на
снижение ОЦК, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе
плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0,7%) пациентов отмечены серьезные явления в
виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0,7%) пациентов в группе
плацебо.
Диабетический кетоацидоз при СД 2 типа
В исследовании DECLARE с медианой продолжительности терапии 48 месяцев случаи
диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе
дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали
равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с
диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент
развития явления. Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы
были ожидаемыми для популяции с СД 2 типа (см. раздел «Особые указания»).
В исследовании DAPA-HF случаи диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3
пациентов с СД 2 типа в группе дапаглифлозина, в группе плацебо случаев диабетического
кетоацидоза не было. В исследовании DELIVER случаи диабетического кетоацидоза были
зарегистрированы у 2 пациентов с СД 2 типа в группе дапаглифлозина, а в группе плацебо
случаев диабетического кетоацидоза не отмечалось.
В исследовании DAPA-CKD случаи диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у
одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД 2 типа в
группе плацебо.
Инфекции мочевыводящих путей
В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих
путей чаще были отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении
плацебо (4,7% по сравнению с 3,5%, соответственно; см. раздел «Особые указания»).
Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс
стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали
применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с
такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей
регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0,9%)
явлений по сравнению с 109 (1,3%) явлениями, соответственно.
В исследовании DAPA-HF серьезные нежелательные явления в виде инфекций
мочевыводящих путей были отмечены у 14 (0,6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17
(0,7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0,2%)
пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения
вследствие развития инфекций мочевыводящих путей. В исследовании DELIVER
серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей были отмечены
у 41 (1,3%) пациентов в группе дапаглифлозина и 37 (1,2%) пациентов в группе плацебо. В
группе дапаглифлозина у 13 (0,4%) пациентов отмечены нежелательные явления,
приводившие к прекращению лечения вследствие развития инфекций мочевыводящих
путей, а в группе плацебо – у 9 (0,3%) пациентов.
В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций
мочевыводящих путей отмечены у 29 (1,3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18
(0,8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0,4%) пациентов с
нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций
мочевыводящих путей, и 3 (0,1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов без
СД 2 типа, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные
явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей,
было схожим между группами лечения (6 [0,9%] по сравнению с 4 [0,6%] для серьезных
нежелательных явлений; 1 [0,1%] по сравнению с 0 для нежелательных явлений,
приводивших к прекращению лечения).
Повышение концентрации креатинина
Нежелательные реакции, связанные с повышением концентрации креатинина, были
сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции
почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных
данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3,2% и
1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов
с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно
рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
) эта группа реакций была зарегистрирована у 1,3% и 0,8%
пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще
отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% в группе
дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9,3% в группе плацебо).
Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией
почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации
креатинина в сыворотке на ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) относительно исходного значения.
Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения
терапии или обратимым после прекращения терапии.
В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением
функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2
), рСКФ снижалась с течением времени в
обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе
дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии – немного выше по сравнению
с группой плацебо.
В исследовании DAPA-HF, а также в исследовании DELIVER рСКФ снижалась с течением
времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DAPA-HF
начальное снижение среднего значения рСКФ составило –4,3 мл/мин/1,73 м2 в группе
дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ
относительно исходного значения было схожим в группах лечения: –5,3 мл/мин/1,73 м2 в
группе дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. В исследовании DELIVER
снижение среднего значения рСКФ через 1 месяц составило –3,7 мл/мин/1,73 м2 в группе
дапаглифлозина и –0,4 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 24 месяца изменение рСКФ
относительно исходного значения было схожим в группах лечения: –4,2 мл/мин/1,73 м2 в
группе дапаглифлозина и –3,2 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе
дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное (на 14 день) снижение средней рСКФ
составило –4,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –0,8 мл/мин/1,73 м2 в группе
плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило –
7,4 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –8,6 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.

Внутрь, независимо от приёма пищи, не разжевывая.
Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).
СД2
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз
в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином); агонистом рецепторов ГПП-1 – эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).
С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина – 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.
СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Хроническая сердечная недостаточность
Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Хроническая болезнь почек
Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.
Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.
Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.
Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни
почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.


Дети и подростки до 18 лет
Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

Фармакодинамическое взаимодействие
Диуретики
Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и «петлевых» диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
Инсулин и препараты, повышающие секрецию инсулина
На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении препарата Форсига с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
Фармакокинетическое взаимодействие
Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.
В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин
Исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты
В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному
нормализованному отношению (МНО). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.
Другие взаимодействия
Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.
В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Общее указание
Дапаглифлозин противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа.
Нарушение функции почек
Из-за ограниченного опыта противопоказано начинать лечение дапаглифлозином у
пациентов с СКФ < 25 мл/мин.
Эффективность дапаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы зависит от
функции почек и уменьшается у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 и, вероятно,
отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ
применения и дозы», «Фармакодинамика»).
В одном исследовании у пациентов с СД 2 типа с нарушением функции почек средней
степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
) нежелательные реакции в виде повышения
концентраций креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии
в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.
Нарушение функции печени
В клинических исследованиях получены ограниченные данные о применении препарата у
пациентов с нарушением функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у
пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или артериальной гипотензии
В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может
приводить к небольшому снижению артериального давления, отмеченному в клинических
исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Диуретический эффект может быть более
выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.
Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином
снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов,
получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых
пациентов.
В случае интеркуррентных состояний, которые могут привести к cнижению ОЦК
(например, желудочно-кишечные заболевания), рекомендуется тщательный мониторинг
ОЦК (например, физикальное обследование, измерение артериального давления,
лабораторные исследования, включая гематокрит и концентрации электролитов).
Временное прекращение лечения дапаглифлозином рекомендуется пациентам, у которых
развивается гиповолемия, до ее коррекции (см. раздел «Побочные эффекты»).
Диабетический кетоацидоз
Сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза, включая угрожающие жизни и
летальные случаи у пациентов, получавших ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин.
В ряде случаев клиническая картина состояния была нетипичной, с умеренным, ниже 14
ммоль/л (250 мг/дл), повышением концентрации глюкозы в крови.
Риск диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических
симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда,
затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость.
При появлении этих симптомов пациентов следует немедленно обследовать на наличие
кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.
У пациентов с подозрением или диагнозом диабетического кетоацидоза лечение
дапаглифлозином следует немедленно прекратить.
Лечение следует приостановить у пациентов, госпитализированных в связи с обширными
хирургическими вмешательствами или острыми серьезными заболеваниями. У этих
пациентов рекомендуется контролировать содержание кетоновых тел. Измерение
концентрации кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем в моче. Лечение
дапаглифлозином можно возобновить при нормализации концентрации кетоновых тел и
стабилизации состояния пациента.
Перед назначением дапаглифлозина следует учитывать данные анамнеза пациента, которые
могут предрасполагать к кетоацидозу.
К группе возможного повышенного риска развития диабетического кетоацидоза относятся
пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с СД 2 типа с
низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADAдиабет) или пациенты с панкреатитом в анамнезе); пациенты с заболеваниями, которые
приводят к ограничению приема пищи или тяжелому обезвоживанию; пациенты, у которых
снижены дозы препаратов инсулина; и пациенты с повышенной потребностью в препаратах
инсулина из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления
алкоголем. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов SGLT2 у таких
пациентов.
У пациентов с диабетическим кетоацидозом, возникшим во время лечения ингибитором
SGLT2, не рекомендуется возобновление терапии ингибитором SGLT2, если не был
выявлен и устранен другой явный провоцирующий фактор.
В исследованиях дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа часто отмечался
диабетический кетоацидоз. Дапаглифлозин противопоказан для лечения больных с
сахарным диабетом 1 типа.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности
(также называемого гангреной Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы
SGLT2 (см. раздел «Побочное действие»). Это редкое, но серьезное и потенциально
угрожающее жизни явление, которое требует неотложного хирургического вмешательства
и применения антибиотиков.
Пациентам рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у них появились боль,
чувствительность при прикосновении, эритема или отек в области гениталий или области
промежности в сочетании с лихорадкой и недомоганием. Следует помнить, что либо
урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать
некротизирующему фасцииту.
При подозрении на гангрену Фурнье применение препарата Форсига должно быть
прекращено и начато незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую
обработку).
Инфекции мочевыводящих путей
Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском инфекции
мочевыводящих путей. Поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует
рассмотреть возможность приостановки терапии дапаглифлозином.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть повышен, и им чаще назначают
диуретики.
Пожилые пациенты чаще имеют нарушение функции почек и/или получают лечение
антигипертензивными препаратами, которые могут вызывать изменения функции почек,
такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов
ангиотензина II типа 1. Для пациентов пожилого возраста применимы те же рекомендации
в отношении функции почек, что и для других пациентов (см. разделы «Способ применения
и дозы», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность
Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.
Инфильтративная кардиомиопатия
Применение дапаглифлозина у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не
изучалось.
Хроническая болезнь почек
Опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без
СД 2 типа и альбуминурии отсутствует. Пациенты с альбуминурией могут получить больше
пользы от лечения дапаглифлозином.
Ампутация нижних конечностей
Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь, пальцев стопы)
наблюдалось в долгосрочных клинических исследованиях применения ингибиторов SGLT2
у пациентов с СД 2 типа. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2.
Пациентам с сахарным диабетом 2 типа важно рекомендовать постоянный
профилактический уход за стопами.
Оценка результатов анализа мочи
Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у
пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.
Лактоза
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью
лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции этот
лекарственный препарат противопоказан.